Cercetătorii au descoperit mecanismul de atrofie musculară scheletică în insuficiența cardiacă congestivă

Acesta este paradoxul: pacienții cu insuficiență cardiacă severă pierde masa lor de mușchi scheletic, dar mușchiul inimii lor este crescută, în scopul de a oferi organismului cu sange adecvate si de livrare de oxigen.

Este bine cunoscut faptul că proteina angiotensina II joacă un rol patologic în acest proces, dar mecanismele exacte rămân necunoscute. Acum, după șapte ani de la izbucnirea puzzle, biolog, dr Philippe Dubois si cardiolog Dr. Jens Fielitts al Centrului pentru experimentale și de cercetare clinică, în strânsă cooperare cu Centrul de Medicina Moleculara, Max Delbrück complex clinic Charite pe baza Universității Humboldt din Berlin, in colaborare cu moleculara biolog, profesor Eric N. Olson (Universitatea din Texas medical Center, Dallas) a evidențiat procesul și noi ținte terapeutice identificate în revista Circulation Research.

Insuficienta cardiaca congestiva este o cauza principala de deces in tarile industrializate. Boala are o varietate de motive, inclusiv creșterea tensiunii arteriale, boli cardiace coronariene, diabet. „Odată cu îmbunătățirea asistenței medicale, putem efectua acum dintr-un tratament eficient pentru pacientii cu insuficienta cardiaca pot imbunatati prognosticul lor, adică, de a prelungi durata de viață a acestora. Cu toate acestea, acest lucru duce, de asemenea, faptul că există mai mulți pacienți cu insuficiență cardiacă severă. Ei pierd in greutate, ceea ce agravează situația și pune viața în pericol lor. Acest lucru se datorează în principal epuizarea mușchilor scheletici, de asemenea, numit atrofie musculară scheletică, ceea ce duce la o scădere a forței musculare. Din păcate, nu putem trata cu succes starea este o parte „, - a spus dr Fielitts.

Angiotensina II determină atrofie musculară

Din studiile anterioare, este cunoscut faptul că activarea sistemului renină-angiotensină la pacientii cu insuficienta cardiaca duce la atrofierea mușchilor scheletici. Acest sistem complex de hormoni și enzime reglează în mod normal, echilibrul apei și electroliților a corpului, precum și a tensiunii arteriale. Pacientii cu insuficienta cardiaca au niveluri crescute de sânge ale unei componente a sistemului - angiotensină II.

A fost, de asemenea, cunoscut faptul că angiotensina II este o cauza de atrofie musculară. Angiotensina II activează sistemul ubiquitin-proteazom - un sistem de degradare a proteinelor corpului - folosind formarea enzimei musculare care acționează ca un comutator. Imediat ce enzima musculare MuRF1 activat sistemul de ubiquitin-proteazom descompune proteinele musculare la pacientii, cauzand muschii pentru a deveni mai subtiri si mai slabe.

Dacă pacienții care primesc enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), epuizarea musculaturii scheletice este redusă. Inhibitorii ECA blochează formarea angiotensinei II și sunt frecvent utilizate în tratamentul pacienților cu insuficiență cardiacă. „Deși inhibitorii ECA sunt eficiente, ele nu se pot opri complet procesul de atrofie musculară. De multe ori, în 5-10 ani, tratamentul devine ineficient „, - a spus dr Fielitts, explicând problema.

Un nou control și semnalizare

În plus, calea exactă a semnalului, care îmbunătățește formarea angiotensinei II MuRF1, nu era încă pe deplin înțeles. Dar o înțelegere completă este necesară pentru a căuta noi abordări pentru a îmbunătăți tratamentul. Prin urmare, Dr. Fielitts si colegii sai au vrut sa afle exact cum angiotensina II crește formarea MuRF1 în celulele musculare, si o cale de semnalizare care reglementeaza enzima musculara.

Pentru aceasta, ei au efectuat o bibliotecă de expresie cADN de screening al ADN-ului uman pentru mușchii scheletici, care conține 250.000 de plasmidele individuale de expresie de ADNc, în speranța de a descoperi noi factori de transcriere care pot regla MuRF1 musculare. Și au găsit ceea ce căutau - un factor de transcriere EB (TFEB). Acesta se leagă cu regulatoare speciale în gena MuRF1 și astfel induce producerea enzimei musculare. Cercetătorii au arătat că TFEB MuRF1 crește expresia în celulele musculare de 70 de ori. Astfel, TFEB este cel mai potent activator al expresiei MuRF1, cunoscută până în prezent, iar componentele cheie de atrofie musculară.

Dar există și alte elemente importante în acest mecanism complicat de reglementare, care a declanșat în cele din urmă a angiotensinei II. Activitatea astfel un factor important de transcriere ca TFEB, ar trebui să fie controlată printr-o retea de proteine ​​bine stabilită, și a fost doar rețeaua de reglementare a TFEB activitate, care a identificat și descris în detaliu cercetatorii.

Una dintre aceste proteine ​​de reglementare este enzima HDAC5. Acesta inhibă activitatea factorului de transcripție TFEB. Ca rezultat, se generează mai puțin MuRF1, ceea ce reduce, astfel, pierderea masei musculare. Cea de a doua enzimă - protein kinaza D1, - care poate fi activat de către angiotensina II, și apoi se mută la nucleul celulei, este responsabil pentru producția enzimei HDAC5 protectoare din nucleul celulei și, astfel, activează TFEB expresie. Aceasta conduce la formarea crescută MuRF1 și provoacă degradarea proteinelor musculare.

Protein kinaza D1, prin urmare, este un alt personaj negativ în proces, pe care cercetatorii au studiat in culturi de celule musculare și la șoareci. „Având o cunoaștere detaliată a acestei noi căi de semnalizare și o varietate de ținte potențiale, sperăm, pentru a preveni atrofia mușchilor scheletici la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă“, - spune dr Fielitts.