Noi metode de tratament al unui sindrom pulmonar rara, dar fatala

Pacienții cu sindrom german-Pudlaka (EGR) suferă de simptome, inclusiv albinism, tulburări de vedere, coagularea sângelui lent, dar unele versiuni ale acestei boli genetice fatale face ca pacientii cu anumite forme ale bolii dezvolta fibroza pulmonara severa si progresiva. Un nou studiu a explicat mecanismul patologic probabil și a demonstrat două posibile strategii terapeutice in experimente de laborator.

De obicei, atunci când un stimul (de exemplu, praf sau fum) intră în plămâni, pulmonare proteină ieșiri de țesut pe membrana celulelor de a conserva celulele vii. La șoarecii normali (stânga) are loc în 50 minute- la soareci, cu o mutatie a EGR-1 (în dreapta) - nu este.

O fibroză pulmonară incurabilă și progresivă, care se manifestă sub forma unor dificultăți de respirație, a început să se dezvolte la majoritatea pacienților cu sindrom al German-Pudlaka două subtipuri genetice ale bolii (EGR-1 și HPS-4), ca regulă - la vârsta de 30-40 de ani, și Aceasta duce la moarte în termen de zece ani. Distribuția lumii aceasta boala este foarte rara - EGR afecteaza aproximativ 12 de persoane la 1 milion de locuitori. Dar, în partea de nord-vest de Puerto Rico doar un subtip al EGR-1 afecteaza 1 chekloveka 1800 de persoane și 1 persoană din 21 poarta gena bolii.

„Munca noastra descrie mecanismul de primul modul în care acești oameni se dezvolta fibroza pulmonara“ - Yang Zhou a spus co-autor al studiului publicat in revista Journal of Clinical Investigation, profesor asociat de Microbiologie si Imunologie moleculara la Universitatea Brown.

Cercetările arată că implicarea proteinelor specifice face posibilă trecerea de la pacientii cu fibroza si in modele de mouse-ului. Oamenii de stiinta de la Universitatea Brown, Universitatea Yale si Institutul National de Studii genomului uman au ajuns chiar și care pot fi manipulate de proteine ​​de șoarece, în scopul de a îmbunătăți cursul bolii prin prevenirea moartea celulelor și de a reduce fibroza excesivă a țesutului pulmonar.

mecanisme moleculare

Studiul spune povestea o încercare de salvare a eșuat la nivel molecular. Confruntați cu orice stimul fiziologic (de exemplu, praf sau fum), plamani sanatosi produc chitinazei proteina 3-like 1 (CHI3L1), care previne moartea celulelor în plămân și restabilește zona afectată cu ajutorul colagenului. Această fibroză - este inofensiv, deoarece nu este excesiv.

Cu toate acestea, in plamani de pacienti cu raspuns HPS CHI3L1 nu previne moartea celulelor din cauza detectate de oamenii de știință în studiul lor. Distrugerea celulelor în curs stimuleaza organismul sa produca mai CHI3L1, ceea ce crește și mai mult fibroza.

„Organismul încearcă să oprească deteriorarea celulelor și se restabili, dar din cauza acestui defect genetic, aceste încercări nu funcționează. Rezultatul acestui fapt este că nivelul de CHI3L1 va fi mai mare și mai mare, ceea ce duce la fibroza pulmonara excesiva, - a spus autorul studiului Dr. Jack A. Elias, decan de Medicina si Stiinte biologice de la Universitatea Brown. - acest preț - este faptul că pacientul nu poate controla răspunsul la prejudiciu, și el dezvoltă o fibroza patologică ".

În final, o combinație a funcției pulmonare este afectată moartea celulelor și formarea continuă a țesutului fibros.

CHI3L1 rol - care, așa cum se arată de către oamenii de știință din studiile anterioare, este importanta pentru alte forme de fibroză pulmonară - devine clar ca rezultat al măsurării, a arătat că nivelurile sale sunt semnificativ mai crescute în sângele pacienților cu HPS cu boli pulmonare decât la pacienții cu EGR cu plămâni normali. Cercetatorii - inclusiv Chun Geun Lee, profesor de Microbiologie si Imunologie moleculara la Universitatea Brown - au arătat că, cu cât nivelul acestei proteine ​​- cu atât mai severă a bolii la acești pacienți. Aceste rezultate sugerează că creșterea nivelului CHI3L1 poate servi ca un biomarker clinic pentru medici si pacienti, care va determina debutul sau progresia fibrozei pulmonare.

Oamenii de știință au studiat relația CHI3L1 cu alte proteine ​​cheie, și a descoperit de ce pacienții cu EGR nu se poate utiliza CHI3L1 pentru a preveni distrugerea celulelor pulmonare. Nu există mutații EGR-1, CHI3L1 controleaza moartea celulelor prin interacțiunea cu proteină de suprafață celulară numita receptor de interleukină-13 alfa-2. Ea începe în interiorul celulei și ajunge la suprafața membranei celulei. Cu toate acestea, în celulele de șoarece și în producția de receptor uman țesuturi mutație SGP-1 este redus, iar randamentul a fost redus semnificativ pe suprafața celulelor. Mutația oferă acumulare suficientă pentru controlul cantității de celule moarte receptorilor alfa-2 IL-13 pe membrana celulelor.

Apoi, metodele de tratament

Cercetatorii stimulate in celule de la soareci pentru a produce mai mult receptorilor de proteine ​​alfa-2 IL-13 decât în ​​mod normal. Cu această producție pe membranele celulare au atins suficient de acumularea ei la șoareci cu EGR-1, în scopul de a menține celulele în viață mai lungă.

Continuând cercetările sale, oamenii de stiinta au identificate o proteina care actioneaza pentru a CHI3L1 pentru a stimula regenerarea colagenului. El a numit CRTH2. Când oamenii de știință au suprimat funcția CRTH2 la șoarecii mutant cu EGR-1, au fost capabili de a incetini progresia fibrozei pulmonare.

Dr. Elias spune ca cercetatorii au colaborat cu companiile care produc medicamente pentru suprimarea CRTH2. Noul obiectiv este de a vedea dacă acestea pot produce un tratament de viata care se extinde pentru pacientii cu HPS cu fibroza pulmonara.

„Mai avem mult de lucru experimentale, - a spus dr Elias. - În acest moment, dacă putem arăta că sunt gata să medicamente care au fost deja produse de diverse companii care operează în modelele noastre, ar trebui să fie realizată posibilitatea de a lua aceste medicamente în ființe umane, cât mai repede posibil ".

Între timp, căutarea de modalități de a proteja celulele de la moarte, folosind idei de cercetare poate fi o altă opțiune terapeutică.