Neurobiologie dependentei de alcool

Alcoolism - o boală gravă la om, care este, de asemenea, foarte costisitoare pentru societate. Obiectivul principal al cercetării de alcool este de a investiga substraturilor neuronale asociate cu trecerea de la consumul de alcool la dependentei de alcool.

Întărirea pozitivă este importantă în primele etape ale utilizării și abuzului de alcool.

armare negativă poate fi importantă în consumul uman timpuriu de alcool, se angajeze în tulburări afective auto-legate, dar rolul său este în creștere, după trecerea la dependență.

Expunerea cronică la alcool induce modificări în circuitele neuronale care controlează procesele motivaționale, inclusiv excitare, recompensa si de stres. Aceste modificări afectează sistemele care folosesc molecule de semnalizare:

• dopamina,
• peptide opioide,
• acid gamma-aminobutiric,
• glutamat
• serotonina,
• precum și sisteme care modulează răspunsul creierului la stres.

Aceste neuroadaptation provoacă schimbări în sensibilitatea la efectele alcoolului după expunere repetată (de ex. E. Sensibilizare și toleranță) și abolirea statului după oprirea alcoolului.

Expunerea cronică la alcool, de asemenea, duce la deficiențe neuronale persistente, dintre care unele pot recupera complet după o perioadă îndelungată de cel puțin vozderzhaniya.Tem, organismul este vulnerabil la recidiva, chiar si dupa o perioada lunga de abstinenta.

Studii recente s-au concentrat asupra sistemelor de remunerare și de stres creier de conducere, am accelerat cunoștințele noastre de componente ale dependentei de alcool și să contribuie la dezvoltarea de strategii noi de tratament.

Alcoolism, de asemenea, cunoscut sub numele de dependenta de alcool, este o boală cronică recidivantă, care este progresiva si are un grave efecte negative asupra sănătății.

Dezvoltarea de alcoolism este caracterizat prin episoade frecvente de intoxicare, dependenta de alcool, consumul de alcool în ciuda consecințelor negative, compulsiile să caute și să consume alcool, pierderea controlului în limitarea consumului de alcool, apariția unei stări emoționale negative în absența acestuia.

Compulsiile (lat compello -. «Urge“ [1], Eng compulsive -. «Compulsiv“, "forțat") - un sindrom care este un mod periodic, la intervale aleatorii, care apar comportamente compulsive. Acțiunile care, ca un om care simte că trebuie să le îndeplinească. Nerespectarea acestor acțiuni crește anxietatea unei persoane atâta timp cât el nu renunță la rezistența îndemn. Simptomele Compulsiv caracteristice tulburării obsesiv-compulsive și anankastnogo tulburare de personalitate. Compulsiile poate fi (dar nu neapărat) asociat cu obsesii - gânduri intruzive.

Scopul principal al cercetării de bază este studiul bazelor neuronale alcoolism de alcool si progresia patologice la dependentei de alcool. Studiile preclinice folosind o gamă largă de metode de evaluare a moleculare, celulare si comportamentale evenimente asociate cu trecerea la dependentei de alcool. Aceste tehnici sunt utilizate împreună cu modele animale care imita diverse componente ale dependentei de alcool la om.

Expunerea cronică la doze mari de alcool cauza kontradaptivnye modificari neuronale care afecteaza proprietatile motivaționale ale alcoolului și căutări în continuare controlate de alcool. Acest articol rezumă unele dintre mecanismele neurobiologice de bază asociate cu aspectele motivaționale ale dependentei de alcool. Acesta a discutat pe scurt rolul sistemelor de remunerare și creierul de stres, în special în neurodegenerare asociată cu expunerea prelungită la alcool, potențialul de recidivă și de recuperare, cu abstinenta pe termen lung.

Întăriri și trecerea de la consumul de alcool la dependență

Armătura - este procesul prin care răspunsul sau comportamentul este îmbunătățit pe baza experienței anterioare.

consolidare pozitivă Acesta descrie o situație în care presupusul stimul pozitiv sau experiența (de exemplu, alcool induse de euforie) crește probabilitatea ca o persoana va dezvolta o anumită reacție (de exemplu, comportamentul de alcool care caută).

armare negativă Ea apare atunci când probabilitatea reacțiilor instrumentale (de exemplu, comportamentul seeking alcool) este crescută dacă reacția permite unei persoane de a evita sau atenua (de exemplu, reacția de evitare) un stimul neplăcut.

Când dependența de alcool, de multe ori stimul neplăcut constă din simptomele motivaționale / afective (de exemplu, anxietate, disforie, iritabilitate și durere emoțională) care apar atunci când absența alcoolului (de exemplu, în timpul abstinența) și care sunt rezultatul încetării prealabile a alcoolului.

Astfel, oamenii pot bea pentru a preveni sau ameliora anxietatea care au experiență atunci când nu mai bea. Când armare pozitive și negative, stimuli care sunt asociate cu alcool sau întreruperea administrării acestuia poate motiva explorarea în continuare a alcoolului.

Alcoolul poate fi cauzată atât de armare pozitive și negative, deși contribuția lor relativă variază în timpul tranziției de la abuzul de alcool și dependența.

Efectele pozitive ale alcoolului de ranforsare tind să fie recunoscute ca factori motivatori importanți în stadiile incipiente ale consumului de alcool. Aceste efecte sunt, de obicei studiate prin utilizarea de modele animale.

Efectele negative ale alcoolului de armare pot promova utilizarea de alcool în stadii incipiente la persoanele care suferă de tulburări psihice și însoțitor folosind alcool la auto aceste tulburări. Probleme concomitența cu alcool și anxietate tulburări depresive / bipolare este comuna.

Astfel, aceste persoane pot folosi alcool pentru a ameliora simptomele tulburărilor asociate. Cu toate acestea, de regulă, efecte negative ale alcoolului devin ranforsare o componentă critică a motivației de a bea alcool în timpul tranziției la dependență, atunci când apar simptome de sevraj după întreruperea alkogolya- în acest caz persoană bea pentru a evita aceste simptome de sevraj.

neuroadaptation

Modificări pentru a consolida valorile în timpul tranziției de la utilizarea și abuzul de alcool, în funcție de afișaj (contor) schimbări neuronale adaptive ca rezultat al expunerii cronice la cantități mari de alcool.

In primele stadii ale consumului de alcool, este în mare măsură motivată de efectele pozitive ale alcoolului de ranforsare, în timp ce într-o stare de dependență este motivată prin utilizarea ambelor efecte de întărire pozitive și negative. Multe procese contribuie la creșterea motivației de cercetare de alcool în timpul dezvoltării dependenței.

Sensibilizarea se referă la creșterea întăriri după expunere repetată.

Toleranța se referă la o reducere a eficacității armăturilor după expunere repetată. Odată ajuns acolo neuroadaptation, eliminarea alcoolului din organism duce la dezvoltarea de retragere (sindromul de abstinență).

• Sensibilizare. Teoria stimularea stări de sensibilizare care substanțe adictive activează sistemul neuronale, care este responsabil de stimulente pentru evenimente asociate cu activarea sistemului de legare. Ca urmare, efectele alcoolului sunt strâns legate cu stimulul dorit. După expunerea repetată la alcool, dorința de a deveni mai puternică și transformată într-o pofta de alcool. Cu toate că această teorie este adesea folosit pentru a descrie dependența de alte substanțe, rolul său este confirmată și dezvoltarea de alcoolism.
• Toleranță. Organism care este în mod cronic sensibile la alcool se dezvoltă toleranță la efectele funcționale, metabolice și proprietăți de armare. După dezvoltarea toleranței la efectele plăcute ale alcoolului, o persoană care are nevoie de doze mai mari de alcool pentru a obține aceleași efecte. Această creștere treptată a dozei de băuturi alcoolice duce la o mai mare toleranță la efectele plăcute ale alcoolului.
• retragere. După expunerea cronică la alcool, provoacă eliminarea multor simptome ale sindromului, unele dintre care sporesc motivația căutărilor și utilizarea alcoolului (de exemplu, au o semnificație motivaționale). Aspecte fiziologice ale sindromului de obicei durează până la 48 de ore după încetarea expunerii alcool și includ convulsii, tulburări de mișcare, tulburări vegetative (de exemplu, transpirații, tahicardie, anxietate). In plus, abstinența este asociat cu starea afectivă negativă, care se caracterizează prin anxietate, disforie și iritabilitate, care se dezvoltă de obicei în primele etape de retragere, dar poate dura foarte mult timp. Allostazautverzhdaet teoria că starea afectivă negativă cauzată de sindromul de retragere este principala forță motrice din spatele tendința de a recidiva de alcool.

Rețeaua neuronală a creierului care mediază întăririle de alcool

O rețea neuronală poate fi reprezentat ca o serie de celule nervoase (ex. E. neuroni), care sunt interconectate și transmit informații referitoare la o anumită funcție. În acest circuit informația este transmisă între neuroni, folosind procese electrochimice de semnalizare. neuronii Activated molecule de presa de semnalizare chimice (t. E. Neurotransmițătorii) care se leaga de proteine ​​specifice (de ex. E. Receptori) asupra altor neuroni.

In functie de neurotransmitator implicat, această legare poate duce la stimularea electrică sau inhibarea neuronilor ulterioare în rețea. Alcoolul interacționează cu mai multe sisteme de neurotransmitator in retelele neuronale de recompensa si de stres in creier. Aceste interacțiuni provoca efecte de întărire acute ale alcoolului.

În expunerea cronică, aceste interacțiuni conduc la modificări ale funcției neuronale, care stau la baza dezvoltării sensibilizării, toleranței, retragere și sindromul de dependență. Studii folosind farmacologice, celulare, moleculare, vizualizare, tehnici genetice si proteomica au descoperit deja detaliile unora dintre etica efectelor alcoolului. Figura 1 ilustrează schimbarea rolului rețelelor de armare pozitive și negative în timpul tranziției de la consumul de alcool la dependentei de alcool.

Figura 1. Modificări în remunerarea activității rețelei neuronale mediază efectele acute de armare pozitive ale alcoolului, și stres rețeaua să medieze armare negativă, în funcție de trecerea de la consumul de alcool la alcoolism.

Elementele cheie ale sistemului de compensare sunt dopamina (DA) neuroni si opioide (VTA), care acționează în zona tegmentală ventral și nucleul accumbens și care sunt activate la prima utilizare a alcoolului în stadii incipiente în progresia de dependență.

Elementele cheie ale rețelei neuronale sunt stresante factor de eliberare a corticotropinei (CRF) si norepinefrina (NE) neuronilor eliberator care converg pe interneuronii GABA în nucleele centrale amigdala și care sunt activate în timpul dezvoltării dependenței.

sisteme de remunerare și de neurotransmitator rețele neuronale

1. sistemul dopaminergic.  Dopamina este un neurotransmitator care este implicat în rețeaua neuronală în primul rând, numit sistemul mezolimbic care leaga regiunea ventrala mezencefal a anvelopei cu un nucleu adiacent (nucleusaccumbens). Această rețea afectează modul în care organismul este orientat în stimularea schimbări în mediul - care stimulează efectul asupra motivației. Studiile sugerează că dopamina joacă, de asemenea, un rol în stimularea motivației asociate cu intoxicație acută cu alcool. De exemplu, alcoolul poate fi blocat prin intermediul administrării de doze mici dintr-un compus care interferează cu activitatea normala a dopaminei (m. E. Antagonistul dopaminei) direct în nucleul accumbens. In plus, consumul de alcool și chiar speranța că alcoolul va fi disponibil pentru a determina eliberarea de dopamina in nucleul accumbens, care este determinat prin creșterea nivelurilor sale în neuronii interstițiale fluidul înconjurător. Cu toate acestea, sistemul de daune mezolimbicheskoydofaminovoy nu elimină complet consolidarea alcoolului, ceea ce indică faptul că dopamina este important, dar nu esențial, componenta de armare alcool. In cele din urma, abstinenta de la alcool determină o scădere a funcției dopaminei la persoanele dependente, care pot contribui la simptomele de abstinenta si recidiva alcoolismului.
2. Sistemul Opioid. opioide endogene sunt molecule mici, produse in mod natural in organism, care seamănă cu morfina și implicate în acțiunea de opiacee și alcool. Există trei clase de opioide endogene: endorfine, enchefalina și dinorfina. Toate acestea funcționează prin reacția cu cele trei subtipuri de receptori opioizi - ,, și. Cercetatorii au emis ipoteza ca insistati de alcool este mediat, cel puțin -otchasti, eliberarea de opioide endogene din creier. Această ipoteză este susținută de mai multe studii care demonstrează că antagoniștii opioizi care acționează asupra tuturor subtipurilor de receptori opioizi, sau doar anumite subtipuri, inhiba consumul de alcool de mai multe tipuri și modele. Mai mult decât atât, inactivarea completă a receptorilor blocurilor -opioidnyh utilizarea independent de alcool la soareci. Naltrexona de droguri, antagonistul non-specific al receptorului opioid, este utilizat în prezent pentru tratamentul alcoolismului la om și este eficient în special pentru reducerea sistemului pyanstva.Opioidnaya grele influențează consumul de alcool, prin intermediul interacțiunii cu sistemul mezolimbicheskoydofaminovoy și independent de ea, așa cum este indicat de creșterea indusă de alcool în extracelular endorfine in nucleul accumbens (vezi. Fig. 2). Antagoniștii receptorilor opioizi preveni efectele recompensa de alcool, care acționează în zona ventrală tegmentală, nucleul accumbens, iar nucleul central al amigdala.
3. gamma-aminobutiric sistem de acid.Acidul gama-aminobutiric (GABA) este principalul neurotransmițător inhibitor în creier. Acesta operează prin intermediul a două subtipuri de GABA receptor numit_A și GABA_B. Alcoolul poate crește activitatea GABA în creier, prin intermediul a două mecanisme principale:
4. Acesta poate acționa asupra eliberator GABA (m. E. presinaptic) neuroni, ceea ce conduce la eliberarea crescută de GABA sau
5. Se poate opera la recepționarea unui semnal (r. F. postsinaptic) neuron facilitează activitatea receptorilor GABA_A.

Consumul de alcool este suprimat de compuși care interferează cu acțiunea receptorului GABA_Aantagoniști ai receptorilor (M. E., GABA_A) Precum și compuși care stimulează receptorii GABA_B (M. E., Agoniștii GABA_B) In nucleul accumbens, ventral globus pallidus, nucleul de sprijin benzile de capăt și amigdala. Dintre acestea, nucleul central al amigdala - zona creierului important pentru reglarea stărilor emoționale - este deosebit de sensibilă la inhibarea alcoolului prin compuși care acționează asupra sistemului GABA (compușii adică GABA-ergice ..). Intr-adevar, efectele acute și cronice ale alcoolului determină o creștere în transmiterea semnalelor prin intermediul GABA in regiunea creierului. Mai mult, compușii care acționează asupra componentelor specifice ale receptorului GABA complex_A-receptor (de exemplu, 1-subunitate) suprimă consumul de alcool în cazul în care acestea intră în globus pallidus ventral - un domeniu important care primește semnale de la neuroni localizate in amigdala.

Expunerea cronică la alcool, de asemenea, conduce la modificări ale sistemului GABA. De exemplu, în anumite regiuni ale creierului alcool afecteaza expresia genelor care codifică componente ale GABA_A-receptor. Acest lucru a fost demonstrat prin modificarea compoziției subunităților în receptorii din aceste zone, dintre care cea mai mare scădere a fost consistentă și crește 1- 4 subunități.

funcții GABA_A-Receptorii sunt, de asemenea, molecule reglementate cunoscute sub numele de steroizi neuroactive care sunt produse in creier si alte organe. Alcoolul crește nivelurile de steroizi multe neuroactive în creier. Această activitate crescută a steroizilor neuroactivi in ​​creier, dupa expunerea la alcool este independentă de generația lor în organele periferice. Luate împreună, aceste rezultate demonstrează că steroizii neuroactive sunt modulatori potențial importante ale modificărilor funcției GABA în timpul dezvoltării dependenței de alcool poate fi acționează direct asupra GABA_A-receptori.

6. sistem de glutamat. Glutamatul este neurotransmitatorul excitator major în creier. Acesta funcționează prin mai multe subtipuri de receptori, incluzând receptorii NMDA-receptor. glutamatauchastvuet System efecte de întărire acute ale efectelor alcoolului și a alcoolului asupra organismului poate fi simulat prin antagoniștii NMDA. Spre deosebire de efectul asupra GABA, alcoolul inhiba activitatea de glutamat in creier. De exemplu, efectele acute ale alcoolului reduce nivelul de glutamat extracelular in creier numita striatum (striatum), care, printre alte structuri, care cuprinde nucleul accumbens. alcool acut de asemenea, inhibă semnalizarea mediată de glutamat în nucleul central al amigdala - efectul care este consolidat prin expunerea cronică la alcool. Mai degrabă, alcoolul afectează semnal de transmisie glutamat prin schimbarea receptorilor NMDA și receptorii mGluR5 numite funcții (subtipului metabotropnyyglutamatny receptorilor 5-a). Participarea receptorilor NMDA în alcoolism este deosebit de interesant, deoarece acestea joacă un rol important în neuroplasticitate - un proces caracterizat printr-o reorganizare neuronale, ceea ce contribuie probabil la creșterea excitabilitate și atracție cu abstinenta de la alcool. Deoarece alcoolul reduce de obicei activitatea de glutamat, creierul se adaptează la expunerea cronică și susține starea „normală“, creșterea activității de glutamat. Când consumul de alcool este oprit, funcționalitatea crescută a neuronilor receptorilor de glutamat face prea sensibil la semnalele de excitație glutamat, ceea ce conduce la creșterea vozbudimosti.Soedineniya care acționează asupra sistemului glatamata, de asemenea, utilizat în tratamentul dependenței de alcool. De exemplu, medicamentul acamprosatul modulează semnalul de transmisie folosind glutamat, care acționează NMDA receptori și / sau metabotropnyeglutamatnye. Astfel, reducerea activității excesive de glutamat, acamprosat blochează utilizarea excesivă a alcoolului. Se pare că acest proces depinde de participarea gene, cum ar fi Per2, care sunt în general implicate în menținerea jetlag normale. capacitatea de acamprosate de a suprima consumul de alcool observate la diferite specii, iar medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul alcoolismului la om, în primul rând - datorită capacității sale de a reduce presupune o atracție irezistibilă pentru alcool și impactul negativ asupra alcoolici sobru.
7. serotonină.Serotoninei (de asemenea, cunoscut sub numele de 5-hidroxitriptamina) a fost mult timp obiectul de studiu al potențialului de farmacoterapie a alcoolismului, deoarece tocmai a stabilit legături între epuizarea serotoninei, impulsivitate și alcool. Compușii farmacologici care afectează sistemul serotoninei prin inhibarea recaptării serotoninei sau blocare subtipuri specifice ale receptorilor serotoninei, inhibă consumul de alcool la șobolani. Cu toate acestea, unele issledvoateli discuta dacă acești compuși afectează consumul de alcool, fără a afecta comportamentul general al întregului. In timpul abstinenta de la alcool, eliberarea serotoninei în nucleul accumbens la sobolani suprimat, iar scăderea este parțial reversibilă utilizând consumul de alcool.

stres rețele neuronale și sisteme de neurotransmitator

Corticotropinei factor de eliberare și neuropeptide Y. Cercetări recente au condus la ipoteza că trecerea la dependența de alcool implică nu numai dereglarea retele neuronale implicate in recompensa, dar, de asemenea, rețelele care mediază răspunsurile comportamentale la stres.

tulburări de alcool cauzate de sistemele de stres și de relief de stres ale creierului contribuie la o stare emoțională negativă, care este caracteristic de retragere de alcool. Unul dintre sistemele de molecule de semnalizare includ stres corticotropinei factor care este produs și secretat în hipotalamus de eliberare, se activeaza sistemul stresant corpul principal numit axa hipotalamo-hipofizo-suprarenalian.

Cu toate acestea, activarea sistemului factorului de eliberare a corticotropinei în afara hipotalamus, de asemenea, duce la dezvoltarea statului cu o anxietate pronunțată la animale. Unele observații sugerează că factorul de eliberare a corticotropinei ekstragipotalamichny contribuie la dezvoltarea dependentei de alcool.

De exemplu, la șobolanii dependenți de alcool au crescut conținutul de factor de eliberare a corticotropinei extracelular în nucleele centrale amigdala. In plus, administrarea de antagoniști ai factorului de eliberare a corticotropinei direct in aceasta regiune a creierului suprima anxietatea si consumul de alcool a crescut sunt asociate cu dependența de alcool.

NeyropeptidY - o altă moleculă implicată în reglarea răspunsului la stres a organismului. Acesta are un profil neuronal și comportamental, care este aproape opusul factorului de eliberare a corticotropinei.

De exemplu, neuropeptida Y este un efect puternic asupra reducerii anxietății la animale. Mai mult, la șobolani cu dependentei de alcool observat reducerea neuropeptide Y în nucleele centrale amigdala in timpul abstinentei. In plus, stimularea activității sale în această regiune a creierului suprimă anxietatea și crește consumul de alcool.

Distribuția anatomică a neuropeptide Y și factorul de eliberare a corticotropinei mult suprapus, confirmând faptul că unul dintre ele poate servi ca un „tampon“ pentru alte efecte.

Nou de stres legate de sistem. Există mai multe astfel de sisteme, care pot fi importante pentru dezvoltarea dependentei de alcool, inclusiv cele asociate cu norepinefrină, orexina, vasopresina, dynorphin, nociceptin, neurokinina și neyropeptidomS.

Un studiu recent a arătat că neurochinină-1 și receptorii săi sunt ținte potențiale pentru tratamentul farmacologic al alcoolismului. Studiul a constatat ca blocarea genetica total neurokinină-1 suprimă consumul de alcool la soareci. Pe baza acestor rezultate, a fost folosit neuroimagistice si abordari farmacologice pentru a demonstra că antagonismul neurokininei-1 receptorilor reduce dorința și răspunsul la semnalele neuroendocrine asociate cu alcool.

stadiile ulterioare ale dependentei de alcool

neurodegenerare

Expunerea cronică la alcool ridicat DOX poate duce la schimbări profunde în morfologia, proliferarea și supraviețuirea neuronilor. De exemplu, neuronii noi normale sunt în mod constant create din celule stem neuronale pe toată durata de viață a organismului. Cu toate acestea, la șobolani, abuzul de alcool, proliferarea celulelor stem neuronale și supraviețuirea neuronală în timpul expunerii la alcool a scăzut.

Tehnicile imagistice au aratat, de asemenea, o scădere semnificativă a volumului de multe structuri ale creierului in oameni-alcoolici, în special în cortexul prefrontal și cerebel, deși perioade lungi de abstinenta pare sa contribuie restaurarea partiala a acestor deficite structurale.

Prefrontal și cortexul prefrontal joacă un rol central în funcții executive, cum ar fi de luare a deciziilor. În consecință, deficitul în aceste zone ale creierului pot afecta retelele neuronale motivaționale, a compromite capacitatea organismului de a inhiba comportamentul impulsiv, contribuind astfel la utilizarea ulterioară a alcoolului.

Recent, tehnici de imagistica au fost folosite pentru a arata ca alcoolici au un volum redus al amigdalei decat non-consumatorii de alcool, și este un factor de prognostic pentru recidiva alcool mai tarziu. Această tendință este de a explora dezvoltarea, conservarea și reapariția alcoolismului în studiile preclinice și clinice.