Analgină (analgină) - instrucțiuni, comentarii aplicare

Analgină (analgin) - instrucțiuni, comentarii aplicare
Cuprins:
Forma de presă
Descrierea formelor de dozare
Istoria inventarea dipyrone
introducere
descriere
Farmacocinetica
Alte date farmacocinetice
efect analgezic
Efectul anti-inflamator
efect antipiretic
acțiune antispastică
Alte efecte ale dipyrone
supresia măduvei osoase
reacții anafilactice
reacții cutanate
Efecte asupra tractului gastro-intestinal
Efectul asupra sistemului respirator
Influența asupra sistemului cardiovascular
Efecte asupra rinichilor
Rezistența de eficiență și / sau toleranță efecte
Utilizarea clinică a dipyrone
Utilizarea dipyrone în grupuri speciale de pacienți
Interacțiunea cu alte medicamente
inhibitor selectiv al recaptării serotoninei
sulfonilureei
Potențarea efectului analgezic
Interacțiunea cu opiacee
Contraindicații
Dozare și Administrarea
supradoză
Condiții de depozitare analginum
Perioada de valabilitate
cerere Stare Metamizol la nivel mondial
analogi

Substanță activă: metamizole de sodiu (Metamizolesodium)

ATC: N02BB02 Metamizol

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice și antipiretice.

Formula moleculară:C₁₃H₁₇N₃O₄SNa

Forma de presă

• Injectarea de 500 mg / fiolă ml de 1 ml, 2 ml.
• 500 mg tablete

Descrierea formelor de dozare

Tabletele albă sau ușor gălbuie, Valium, cu crestătura și gustul amar teșire.

O soluție injectabilă - o soluție transparentă incoloră sau gălbui

Istoria inventarea dipyrone

chimist german Ludwig Knorr (1859-1921)

chimist german Ludwig Knorr a fost un elev al lui Emil Fischer, laureat al Premiului Nobel pentru chimie în 1902. In 1880. Ludwig Knorr a încercat să fie sintetizate din derivații fenilhidrazină ai chinolonei și în loc sintetizat derivatul pirazol care prin metilare a transformat in fenazonă, de asemenea, numit antipirina. Antipirina considerat „părintele“ analgezice antipiretice moderne. Vanzarile de droguri au fost foarte mari, iar în anii 1890, chimisti de la compania TeerfarbenfabrikMeister, Lucius&Co (Predecesorul Hoechst AG, care ulterior a devenit o companie farmaceutica Sanofi) au creat un alt derivat numit pyramidon, care a fost de trei ori mai activ pentru antipirina.

În 1893, Friedrich Stolz la Hoechst a fost creat derivat antipirinei - aminopirină. Mai târziu, chimiștii de la Hoechst AG sub numele creat melubrin derivat (aminometansulfonat sare de sodiu antipirina), care a început să fie utilizate în 1913 an. In 1920, cu puțin timp înainte de moartea sa, Ludwig Knorr sintetizat metamizolului, care este un derivat al melubrina metil. Metamizol pe piața farmaceutică a venit în 1922, după moartea inventatorului său, intitulat Novalgin. Produs de droguri compania farmaceutica Hoechst.

introducere

Analgină - este un analgezic popular, medicament non-opioid este adesea utilizat în medicină. În unele cazuri, acest lucru înseamnă în mod incorect clasificate ca fiind continuitatea non-steroidiene medicament anti-inflamator. Metamizole (analgin) este un pro-medicament, care se descompune spontan după administrarea orală la legat structural compus pirazolon. În plus față de efectul său analgezic al analgin este anipireticheskim (antipiretice) și agentul antispastic. Mecanismul de acțiune responsabil pentru efectul analgezic, complex, și cel mai probabil, bazat pe inhibarea sistemului central de COX-3 activare opioidergic și a sistemului canabinoid. Analgină poate bloca mecanismele prostaglandinzavisimy prostaglandinnezavisimye și febra indusă de LPS, confirmând că acest medicament are un profil de acțiune antipiretice, care diferă în mod clar de mecanismul de acțiune al AINS. Mecanismul responsabil pentru efectul spasmolitic al analgin este asociat cu suprimarea eliberării intracelulare de Ca2 + prin reducerea sintezei de inozitol fosfat. Metamizol utilizat în mod avantajos pentru tratarea durerii de diferite etiologii, stări spastice, care afectează în special tractul digestiv, si febra, care este rezistent la alte tratamente. Administrarea concomitentă de cauze de morfină și Dipyrone superadditivnyeantinotsitseptivnye efecte.

Analgină - preparat farmaceutic relativ sigur, deși nu în întregime lipsite de efecte adverse. Printre aceste efecte secundare, cele mai grave, care provoacă cea mai mare cantitate de controverse este efectul său mielotoxică. Se pare că, în trecut, riscul de agranulocitoza induse de Metamizol a fost exagerată. În ciuda dovezilor care arata ca nu exista nici un risc de efecte teratogene și embriotoxice, medicamentul nu trebuie administrat femeilor gravide.

descriere

Analgină - este unul dintre cele mai puternice medicamente analgezice non-opioide utilizate în medicină. În prezent, Metamizol de sodiu este clasificat ca un analgezic non-opioid (Vazquezetal. 2005, Chaparroetal. 2012, Escobaretal. 2012), cu toate că de mai mulți ani, el a fost considerat un antiinflamator nesteroidian-medicament antiinflamator (BatuandErol 2007, L pez-Munozetal. 2008, Smithetal. 2008, Dominguez -Ramirezetal. 2010). Având în vedere ceea ce se cunoaște în prezent, o astfel de clasificare este incorectă, deoarece, spre deosebire de AINS, mecanismul dipironă de acțiune depinde de suprimarea centrale tsikooksigenazy-3 (COX-3) (Chandrasekharanetal. 2002, Munozetal. 2010).

Punct de vedere chimic metamizole de sodiu - o sare de sodiu a [(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il) metilamino] acid metansulfonic (Rogoschetal 2012.). Analgină este disponibil ca soluție injectabilă, și tablete.

În unele țări, Metamizol de sodiu este interzis de a utiliza (de exemplu, în Suedia, Japonia, Statele Unite ale Americii, Marea Britanie, Australia și Iran), dar în multe țări (unele țări din Europa, Asia și America de Sud), este încă utilizat pe scară largă în medicină (sub formă de medicamente prescrise) si veterinar (Edwardsetal. 2001, Wesseletal. 2006, Baumgartneretal. 2009, Imagawaetal. 2011).

Metamizole - alb sau pulbere albă până la alb cristalin gălbui abia vizibile, se descompune rapid în prezența umidității. Ușor solubil în apă (1: 1,5), soluția apoasă are un pH 6-7,5. Este solubil în etanol (1: 60-1: 80), practic insolubil în eter, cloroform, acetonă.

Farmacocinetica

În descrierea dipyrone proprietăți farmacocinetice, de fapt, se referă la caracteristicile metaboliților săi, ca metamizole de sodiu este un promedicament care, într-un mediu apos susceptibil de transformare spontană în numeroase produse metabolice (Vlahovetal. 1990 Levyetal. 1995). Medicamentul părinte este detectat în plasmă timp de numai 15 minute după aplicarea intravenoasă și orală - nu a fost detectat nici în plasma de sânge sau în urină (Vlahovetal 1990.). In analgin tractului digestiv hidrolizată la 4-metilaminoantipirinu (IAA) și absorbit în această formă. Sa demonstrat că, după administrarea orală a analgină 750 mg, IAA biodisponibilitatea a fost de 85%, concentrația maximă (Cmax) a acestui metabolit a fost realizat prin 1,2-2,0 ore, iar volumul de distribuție (Vd) a fost de aproximativ 1,15 l / kg. Biodisponibilitatea absolută după administrarea intramusculară și rectală a fost de 87% și respectiv 54% (Levyetal. 1995). Mai departe metabolizat MAA, cu un timp de înjumătățire mediu de 2,6 la 3,25 ore la 4-formilaminoantipirina (FAA), care este metabolitul final și, de asemenea - 4-aminoantipirin (AA) (Levyetal 1995). AA este acetilat la 4-atsetilaminoantipirina (AAA) (Vlahovetal. 1990 Levyetal. 1995, Rogoschetal. 2012).

Figura 1. Metabolizmmetamizola de sodiu

AA și MAA sunt metaboliți activi, în timp ce AAA și FAA - compuși care au activitate farmacologică (WeithmannandAlpermann 1985 Vlahovetal 1990.). Mai mult, MAA și AA sunt conversia în continuare în arahidonoilamidy activă a cărei prezență a fost detectată în creier și măduva spinării de șoarece (Rogoschetal. 2012). Arahidonoilamidy formată cu acid gras amidă hidrolază - o enzimă care se găsește în concentrații mari în creier, ceea ce confirmă ipoteza că acești compuși sunt sintetizați în sistemul nervos central. Cu toate acestea, nu ar trebui să respingem posibilitatea ca acești compuși au o origine periferică, deoarece ficatul este un alt organism în care a fost detectată o expresie crescută a amidă hidrolaza acid gras. Mai mult, este cunoscut faptul că dipyrone derivaților (IBA, AA, FA și AAA) pot penetra ușor bariera hematoencefalică, concentrația acestora în lichidul cefalorahidian - deși mai mic decât în ​​plasma de sânge - este suficient de mare pentru a induce un efect terapeutic (Cohenetal . 1998)

Excreție. Cea mai mare parte din doza administrată excretat prin rinichi în metaboliți formă AAA (aproximativ 50%) AMF (aproximativ 25%), AA (aproximativ 15%) și MAA (aproximativ 10%). La om VolzandKelner (109) găsit 6 metaboliți Metamizol în urină după administrarea orală. Patru dintre ele sunt identice cu cele găsite în plasma sanguină. Substanțele neidentificate rămase conțin cel puțin doi metaboliți, inclusiv conjugat-4 gidroksiantipirin probabil glucuronid.

Timpul de înjumătățire. Eliminarea ambii metaboliți activi (MAA și AA) depinde putin de doza. La persoanele sanatoase, aceasta variază de la 2,5 la ore MAA (750 mg Metamizol) până la 3,5 ora (3000 mg metamizolului) - și pentru UE - între 4 ore și 5,5 ore, respectiv. Excreția MAA prelungită la vârstnici (t1 / 2 = 4,5 ore), comparativ cu tineri (t1 / 2 = 2,5 ore). Prelungire este corelată cu clearance-ul creatininei.

Alte date farmacocinetice

Insuficiență hepatică: Pacienții cu boli hepatice cronice, schimbul metamizolului metaboliților scade. purtători de VHB asimptomatici cu teste funcționale hepatice normale metabolismul oxidativ demonstrează afectată Metamizol, în comparație cu persoanele sănătoase. La pacienții cu insuficiență hepatică eliminarea suficient de IAA a încetinit comparativ cu voluntarii sănătoși. Pacienții cu ciroză pe termen mediu de înjumătățire al IAA din plasma de sânge crește de 4 ori în comparație cu oamenii sănătoși.

Insuficiența renală: nu a găsit nici metamizol încălcări de eliminare la pacienții cu pacienții cu insuficiență renală cronică. Cu toate acestea, pacienții în stare critică cu insuficiență renală acută poate fi o formă alungită timp de înjumătățire de IAA, de la 2,5 ore până la peste 40 de ore, ceea ce poate contribui la reacții grave din cauza acumulării medicamentului. La pacienții cu insuficiență renală acută sau a sistemului cardiovascular afectată datorită șoc poate fi necesar pentru a modifica doza de medicamente.

Persoanele în vârstă: într-o analiză farmacocinetică populațională a IAA, care a inclus 153 de pacienți, Levyetal. Am ajuns la concluzia că vârsta este un predictor semnificativ al acumulării de IAA. Rezultatele analizei au arătat diferențe semnificative în farmacocinetica participanților la studiu, precum și o scădere semnificativă a clearance-ului cu vârsta.

efect analgezic

Deși Metamizol de sodiu a fost utilizat cu succes pentru mai mult de 90 de ani, mecanismul său de acțiune nu este încă pe deplin înțeles. De-a lungul timpului, metamizole sodiu considerat inhibitor neselectiv al COX-1 și COX-2 (Hinzetal. 2007 Pierreetal. 2007 Rogoschetal. 2012). Mecanismul de acțiune implicat în efectul său analgezic, complex (Figura 1) Probabil, acest efect este obținut prin acțiunea COX-3 și opioidergic și influența asupra sistemului canabinoid.

Regândirea mecanismele implicate în efectele dipyrone, a fost încurajat de deschiderea izoformtsiklooksigenazy. Potrivit rapoartelor, acte de sodiu Metamizol ca un drog anestezic, inhibarea COX-3 (Chandrasekharanetal. 2002, SchugandManopas 2007, Mu ozetal. 2010). Acest mecanism, de exemplu, din rezultatele obținute Chandrasekharanetal. (2002), care a ajuns la concluzia ca metamizole ca acetaminofenul, fenacetina și antipirina, are un efect inhibitor asupra activității COX-3 din creier de câini. COX-3 - este o variantă splice de COX-1, care este produsă în principal în sistemul nervos central (Chandrasekharanetal 2002.). Inhibarea COX-3 conduce la o scădere a sintezei de E2 (PGE2), prostaglandina. Ca rezultat blocarea sintezei PGE2 în SNC, nociceptori sensibile (m. Nociceptori E. periferice) este redus la mediatorii de durere, ceea ce înseamnă că excitabilitatea acestor receptori este redus, și a obținut astfel un efect analgezic (Chandrasekharanetal. 2002 Munozetal. 2010 ).

Indiferent de inhibarea sintezei de PGE2, alte mecanisme sunt implicate în efectul analgezic al analgin. Sistemul canabinoid, care este un sistem care joacă un rol important în reglarea durerii, cel mai probabil să fie implicate în acest sens. Rogoschetal. (2012) a stabilit că metaboliții activi arahidonoilamidy Metamizol, t. E. AA și MAA sunt agoniști pentru receptorii canabinoizi de tip 1, care receptorii sunt de asemenea membri ai sistemului antinociceptiv downlink. Este deja un fapt bine cunoscut că activarea receptorului de tip 1 canabinoid reduce transmiterea GABAergic în materia cenușie în jurul apeductul cerebral care dezingibiruet activarea neuronilor (in principal glutaminerge) si initiaza antinocicepție, ca o consecință a activării căii descendente (RutkowskaandJamontt 2005). Contribuția sistemului canabinoizi în mecanismul de dipyrone analgezic a fost, de asemenea, trebuia Escobaretal. (2012), care sa dovedit. Că efectul antinociceptiv al medicamentului este scăzut după antagonist microinjecția de tip receptorilor canabinoizi 1 în materia cenușie a creierului în jurul unei conducte de apă sau în regiunea medulla ventromedian rostral.

Al treilea mecanism, care este probabil să fie implicat în inducerea analgeziei metamizolului - este activarea sistemului opioidergic endogen. Acest mecanism a fost suspectat Tortorici și Vanegas (2000), care a arătat că mikroinektsiimetamizola în zona ventromedial rostral din bulbul rahidian cauzele antinocicepție la sobolani treaz, și execuțiile ulterioare, induce toleranță la metamizole și toleranța încrucișată la morfină (zona ventromedial rostral din bulbul rahidian este locul principal de analgezie opioidergic). Mai mult, acești cercetători au arătat că, din moment ce efectele sunt reduse mikroinektsiymetamizola mikroinektsiyaminaloksona (t. E. Receptor antagonist opioidergic), în același loc, aceste efecte ar trebui să fie legată de opioide endogene locale. Descoperirile lor au fost confirmate de către alți cercetători (Vazquezetal. 2005), care a constatat că naloxona în rostral ventromedian regiune șobolan medulla întrerupe efectul antinociceptiv al metamizolului administrat sistemic, confirmând faptul că efectele sale sunt mediate de sistemul opioidergic (Vazquezetal. 2005).

Efectul anti-inflamator

Deși timp de mai mulți ani analginum clasificate ca non-steroidiene medicament anti-inflamator, este acum considerat că aceasta este doar o foarte ușoară efect anti-inflamator (Camposetal. 1999, Botting 2000, Chandrasekharanetal. 2002, Rogoschetal. 2012), care este probabil să fie o consecință a suprimării slabe COX-1 și COX-2 (Botting 2000). Fără îndoială că medicamentul inhibă COX-3 este mai puternic. Deși sa demonstrat că metamizol inhibă COX-1 și COX-2 (Camposetal. 1999, Hinzetal. 2007, Pierreetal. 2007), nu există nici o încredere în semnificația clinică a acestui efect, ca dovadă că acest medicament poate provoca o semnificativă anti-inflamator acțiune nu este suficient.

Este posibil ca un efect slab periferic antiinflamator al analgin cu supresia puternic localizat în CNS COX-3 sunt conectate la activitatea ridicată a amidă hidrolaza acidului gras din SNC (Rogoschetal. 2012). Această concluzie rezultă din Metamizol conversie active în special metaboliții activi SNC.

efect antipiretic

Mecanismele implicate în acțiune antipiretică a AINS este de obicei legată de capacitatea lor de a bloca COX-1 și / sau COX-2 în SNC (Botting 2006). In mod similar AINS, metamizol oferă efecte antipiretice explicite, dar datele cu privire la acest mecanism sunt contradictorii. In timp ce unele studii au raportat că efectul antipiretic al Metamizol depinde de suprimarea sintezei PGE2 (Shimadaetal. 1994, Kanashiroetal. 2009), în timp ce alții cred că nu este așa (DeSouzaetal. 2002, Pessinietal. 2006, Malvaretal. 2011). Recent, sa demonstrat că metamizole poate bloca febra mecanismelor prostaglandinzavisimye și prostaglandinnezavisimye cauzate de LPS, ceea ce sugerează că medicamentul are un profil de acțiune antipiretică, care este în mod clar diferită de cea a altor inhibitori COX care pot fi benefice în tratamentul febrei (Malvaretal. 2011 ). Interesant, acest studiu a arătat că, deși Metamizol reduce concentrația de PGE2 în plasma din sânge și în lichidul cefalorahidian, nu inhibă sinteza PGE2 în hipotalamus, spre deosebire de indometacin, care aparține AINS (Malvaretal. 2011). Acest lucru sugerează că efectul antipiretic Metamizol independent de suprimare a sintezei de PGE2 în hipotalamus.

acțiune antispastică

Analgină exercită un efect spasmolitic. Gulmezetal. (2006) a demonstrat efectul antispasmodic Metamizolum asupra traheale izolate mușchilor netezi ai cobai. Rezultatele lor indică faptul că metamizole enta produce efectul prin inhibarea eliberării intracelulare de Ca2 + prin reducerea sintezei de inozitol fosfat. In studiul lor, mai recent, cercetatorii au demonstrat ca dispozitivul are un efect relaxant semnificativ clinic asupra musculaturii netede, in special in caile respiratorii mici, ceea ce confirmă rezultatele testelor in vitro a apariției unui efect antispastic al Metamizol pe redus înainte de acest mușchi neted. Problema dacă se intensifică Metamizol efecte bronhodilatatoare standard de medicamente, pot face obiectul unui alt studiu, care nu a fost încă realizat.

De asemenea, sa demonstrat că metamizole scade tonusul canalului biliar comun, sfincterul Oddi, tractului urinar, precum și efectul asupra motilității vezicii urinare.

Alte efecte ale dipyrone

În ultimii ani, interesul pentru acest medicament a crescut datorită beneficiilor suplimentare de posturi, cum ar fi efectul antiapoptotic, neuroprotector și anticonvulsiv. Există studii pe animale care susțin utilizarea combinată a metamizolului cu hipotermie terapeutice în scopul neuroprotecției pe termen lung. La modelele animale metamizole intarziate leziuni neuronale in hipocampus, cortexul cerebral si striat, a împiedicat dezvoltarea de daune hyperthermic secundare și, de asemenea, conduce la o neuroprotecție marcată la ischemie cerebrală. hipotermie terapeutice scade nivelul metabolismului sistemului nervos central in traumatisme cerebrale anoxice și stop cardiac, are un efect protector în timpul iperatsiyah intracraniană și intervenții asupra inimii, și este, de asemenea, utilizat la pacienții cu leziuni cerebrale traumatice pentru controlul presiunii intracraniene.

supresia măduvei osoase

siguranță analginum a fost considerată discutabilă de mai mulți ani din cauza riscului posibil de agranulocitoză. Din acest motiv, Metamizol a fost interzis în Statele Unite și în multe alte țări, deși a rămas pe piață a multor alte țări din lume.

Metamizol poate provoca agranulocitoză la unii pacienți. Riscul mediu de agranulocitoză după 1 săptămână de tratament, estimat la 1,1 la 1 milion de pacienți. Mecanismul de dezvoltare poate fi limfocite citotoxice care produc celule ucigașe împotriva granulocite de măduvă osoasă legate de droguri. S-a sugerat că anumite mecanisme genetice pot fi implicate în metamizolomagranulotsitoz conexe. Deși acești pacienți detectat adesea HLA-B24 și HLA-DqW1 pozitiv, au fost observate, de asemenea, anumite modificări și deleția cromozomială constituțional al cromozomului 1 (1p13), cromozomul 2 (2p12), cromozomul 5 (5p12). La examinarea pacient care suferă de suprimarea metamizolomagranulotsitoza asociate a fost constatat că nu numai precursori ai celulelor mieloide, dar, de asemenea, celule și multipotente eritroidnogoryada celulelor progenitoare. Constatarile Garcia-Martinezetal. (2003) arată că metamizo și IAA nu au nici un efect asupra procesului de diferențiere granulocite, și nu provoacă apoptoza granulocitelor differentsiirovannyh finale corespunzătoare. Aceste rezultate sugerează în mod indirect faptul că mecanismul ar trebui să fie indusă origine metamizolomagranulotsitoza immunnoallergicheskogo, deoarece este posibil ca efectul toxic al medicamentului.

O altă evaluare a studiilor epidemiologice au arătat că rata de deces la un milion de pacienți din cauza agranulocitoză dobândită în comunitate, anemie aplastică, anafilaxia și complicații grave la nivelul tractului gastro-intestinal superior este de 0,2 la paracetamol, Metamizol pentru 0,25, 1,85 pentru aspirină 5,92 pentru diclofenac. Autorii au concluzionat ca aceste diferente sunt datorate complicatiilor de la nivelul tractului gastro-intestinal, care au devenit o cauză majoră a mortalității cauzate de AINS. Cu toate acestea, dezbaterea continuă cu privire la riscul agranulocitozei împiedica studiile clinice în continuare Metamizol.

Un studiu francez cu privire la utilizarea medicamentului și anemie aplastică au aratat nici o corelație între boală și utilizarea preliminară a derivatelor Metamizol. Un studiu internațional de agranulocitoză și anemie aplastică găsit în unele zone un risc ușor crescut de agranulocitoză la pacienții care iau Metamizol, ca și în alte regiuni - nu sunt afișate. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că a fost detectat riscul absolut în acest studiu a fost foarte scăzut. În Thailanda, un thailandez comun și oamenii de știință americani a adus aceleași rezultate, adică, nu a existat nici o legătură între utilizarea metamizolului și anemie aplastică. de cercetare brazilian privind epidemiologia anemie aplastică și factorilor de risc analizat legătura dintre droguri și anemie aplastică, cu o atenție specială Metamizol. Rezultatele au aratat nici o asociere între utilizarea metamizolului și anemie aplastică.

Alte studii recente (MajandLis 2002, Ibanezetal. 2005, Basaketal. 2010), de asemenea, sugerează că riscul de agranulocitoza induse de Metamizol a fost exagerată. Un studiu efectuat Basaketal. (2010) în Polonia din aprilie 2006 până în martie 2007, a arătat că riscul de agranulocitoza induse de razvitiyametamizol a fost de 0,7 cazuri la 1 milion de polonezi adulți. Sa raportat că, deși numărul total de zile-om folosind metamizol oral în Polonia între 2001 și 1997. contează Acesta a fost 141941459, frecventa agranulocitoză asociate cu metamizole, aproximativ estimat a fost de 0,2 cazuri la 1 milion om- zile de utilizare (MajandLis 2002). La rândul său, Ibanezetal. (2005) susțin că frecvența de agranulocitoza induse de Metamizol a fost de 0,56 cazuri la un milion de locuitori pe an.

reacții anafilactice

Există rapoarte de șoc anafilactic, ceea ce a dus la moartea, folosind Metamizol (frecvență de 1 la 5.000 de injecții). Reacțiile anafilactice pot dezvolta imediat după prepararea de achiziție / injecție, sau după câteva ore. Reacțiile de hipersensibilitate imediată sunt presupuse mediate IgE, caracterizată clinic prin edem al laringelui și angioedem, urticarie generalizată, bronhospasm, colaps vascular și moarte. În studiul olandez, incidența reacțiilor anafilactice la Metamizol a fost descoperit, care a fost de 3,7 cazuri la 1 milion de locuitori pe an. Mortalitatea asociată cu utilizarea metamizolului, a fost de 0,22 la 100 de milioane de oameni. Factorii de risc pentru indusa de Metamizol reactii alergice severe: alergie / intoleranță metamizolului și alte analgezice non-opioide, astm bronșic.

Există rapoarte de reacții anafilactice severe, nu prezintă simptome ale pielii după administrarea intravenoasă de metamizol. De asemenea, au fost descrise reacții alergice după administrarea anterioară a medicamentului, care nu este însoțită de efecte secundare.

reacții cutanate

Folosind Metamizol legate de reacții cutanate variate, nespecifice incluzând erupții cutanate tranzitorii, urticarie, morbiliforme, scarlatină, eritematoase, bulos, erupție cutanată exudativă, purpură, epidermalnyynekroliz toxic. Există rapoarte de transpirație după administrarea orală sau parenterală a Metamizol. Brenneretal. Am raportat trei cazuri de pemfigus vulgaris, care se crede că au fost cauzate sau exacerbate Metamizol recepție. Gonzalo-Garijoetal. Raportat ekzantematoznompustuleze generalizate bărbat în vârstă de 58 de ani.

În 1973 BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram remarcat faptul că o erupție după medicamente mai frecvent dezvoltate în Israel decât în ​​SUA. În același timp, copiii lui Israel au primit Metamizol, întrucât nu a fost utilizată în Statele Unite. Riscul rash la metamizolului cerere, estimată la 2,4% la pacienții tratați cu ei. În cele mai multe cazuri, erupții cutanate non-grave, cauzate de metamizol. În cazuri rare, aceasta poate fi o parte a reacțiilor generalizate la medicament. Pirazolonă indusă urticarie / angioedem poate fi o reacție manifestare pseudoalergice se dezvoltă, posibil datorită suprimării COX.

complicații mai grave și care pun viața în pericol sunt piele sindrom Steven-Johnson și epidermalnyynekroliz toxică (sindrom Lyell). Cu toate acestea, relația dintre utilizarea metamizolului și aceste boli nu este semnificativă din punct de vedere statistic.

Efecte asupra tractului gastro-intestinal

Cele mai frecvente efecte secundare ale dipyrone asupra tractului gastro-intestinal sunt greață, vărsături, dureri abdominale și diaree (Edwardsetal. 2001). În ciuda acestui fapt, metamizol pare a fi un medicament sigur, în ceea ce privește efectul său asupra tractului gastro-intestinal, de exemplu, decât AINS. In experimentele pe sobolani, care au fost administrate metamizole două ori pe zi timp de 14 zile, nu a existat modificări patologice în intestinul subțire (Shnchezetal. 2002). Berengueretal. (2002) nu a observat nici un efect de doze multiple de metamizolului asupra ulcere gastrice induse experimental la șobolani. Mai mult, BatuandErol (2007) a demonstrat experimental că preparatul poate avea un efect protector asupra unor tipuri de ulcere gastrice. Ei au demonstrat ca indicele de ulcer metamizolsnizhaet la șobolani cu histamină și ulcere gastrice induse de dietil, dar nu modifică indicele ulcer la sobolani cu stres ulcere gastrice. Rezultatele lor indica faptul ca factor comun implicat în efectul protector al medicamentului, poate fi capacitatea sa de a crește sinteza și / sau eliberarea mucusului gastric. În plus, unele dintre efectele protectoare ale metamizolamogut fi paradoxal datorită capacității sale de a crește PGE2 în conținutul gastric (BatuandErol 2007). Astfel, în ceea ce privește efectul asupra tractului digestiv, metamizol pare AINS mult mai sigure.

Metamizole a arătat un potențial hepatotoxice specific, dar - după cum a subliniat Drobnik (2010) - riscul de boli hepatice în timpul tratamentului cu acest medicament este relativ scăzută. Această afirmație se bazează pe informațiile conținute în baza de date cu privire la efectele secundare ale medicamentelor, care a raportat că 105 de pacienți din 1997-2009 ani au confruntat cu unele întreruperi în activitatea ficatului după metamizola- introducerea în contrast, numărul de rapoarte ale unor astfel de încălcări în urma paracetamol a fost de aproximativ 4500 (Drobnik 2010).

Efectul asupra sistemului respirator

Metamizol poate provoca bronhospasm la astmatici sensibili la aspirină. La pacienții cu intoleranță la analgezice în cazul reacțiilor alergice la Metamizol dezvolta de obicei atacuri astmatice. Datele actuale arată că inhibarea COX și a crescut tsisteinilleykotriena de producție poate juca un rol important în aceste reacții obstructive. reacții încrucișate între PNVP au dovedit a spori imetamizolom atacurilor astmatice. Frecvența și evaluarea riscului de a dezvolta sindrom astmatic cauzat pirazolone necunoscute.

Cu toate acestea, într-un studiu a implicat 15 voluntari sănătoși și 15 pacienți cu BPOC, care au fost tratati metamizolului la 20 mg / kg. Toți voluntarii și pacienții cu BPOC, cu excepția unui pacient care au finalizat studiul fără efecte secundare. Efectele adverse care caracterizează dispnee, wheezing și tuse uscată a aparut la un pacient cu BPOC, după 45 min după administrarea metamizolului. starea pacientului este complet recuperat după tratamentul cu bronhodilatatoare. Pacientul a fost exclus din studiu. De asociere între medicament și bronhospasm au fost evaluate ca fiind „posibil“. Autorii au concluzionat ca metamizolul poate fi utilizat în siguranță la acești pacienți, atunci când este indicat. Într-un studiu deschis care implica 22 de pacienti, sa observat, de asemenea, mică îmbunătățire a funcției respiratorii la pacienții cu astm bronșic cu obstructia moderat.

Influența asupra sistemului cardiovascular

Există rapoarte de hipotensiune arterială după administrare orală și parenterală de Metamizol. Acest lucru nu este neapărat un semn de intoleranță la preparat, deoarece hipotensiunea este considerată ca fiind asociată cu procedura (un non-drog) efect secundar.

Efecte asupra rinichilor

Deteriorarea funcției renale (proteinurie oligurie, anurie) este rareori observată. Apariția nefrită interstițială acută apare rar, în general, și este o consecință a abuzului de metamizol.

Tabelul 1. Reacții adverse totale asociate cu analgin

Rezistența de eficiență și / sau toleranță efecte

In studiile pe animale a existat toleranță pentru reintroducerea metamizolului. Mecanismul de dezvoltare a toleranței nu este încă clar, dar se pare că se datorează în parte la eliberarea de opioide endogene. Vasquez-Rodriguezetal. a arătat că în ventromedial rostral mikroinektsiimetamizola medulla oblongata produc-naloxona reversibilă antinocicepției toleranța indusă și toleranța încrucișată la morfină, și, în mod interesant, toleranța încrucișată la metamizolului. Silva-Morenoetal. Eficacitatea antinociceptive a fost evaluat metamizolului și D-propoxifen ca un singur agent sau combinație, precum și dezvoltarea toleranței la reintroducerii lor. Administrarea repetată de D-propoxifen sau metamizolului a dus la toleranță completă la efectele antinociceptive ale 6-a dozei la șoareci. Cu toate acestea, combinația lor de toleranță la 15 introducere indusă. Animalele sunt deja tolerante decât numai D-propoxifeni sau Metamizol, combinații ale acestora care administrează suplimentar restaurat parțial efectul antinociceptiv. În contrast, DominiguezRamirezetal. a studiat posibila dezvoltare a toleranței induse de combinația de morfină și metamizole (562,3 mg / kg și 5,6 mg / kg, respectiv), în timpul tratamentului subcronic (6 și 12 zile) la șobolani cu artrită. a fost observată dezvoltarea tolerantei la efectul analgezic după 6 și 12 zile de administrare a morfinei. Cu toate acestea, efectul analgezic produs prin combinarea morfinei și metamizole, a rămas constant (aproximativ 100%) pentru două regimuri de tratament subcronică. Aceste date demonstrează că metamizol atenueaza în mod semnificativ dezvoltarea toleranței la morfină. Mecanismul implicat în acest efect al Metamizol, rămâne neclar. Aceste rezultate indică faptul că, de asemenea, opiacee și neopiaty pot partaja mecanisme comune de acțiune cu administrarea sistemică a dozelor terapeutice.

Utilizarea clinică a dipyrone

De la introducerea sa în 1922, Metamizol este utilizat pe scară largă ca un analgezic și antipiretic.

Indicații pentru utilizarea dipyrone:

• colica biliara
• colică renală
• crampe abdominale
• dismenoree
• Durerea de diferite origine: dureri de cap, dureri de dinți, nevralgii, nevrite, mialgii, rănire, arsuri, durerea post-operatorie, durerea de cancer
• Febra - metamizole folosit ca un antipiretic in tratamentul combinat al infecțiilor acute ale tractului respirator superior, traheită, traheobronsita, boli infecțioase (gripă, rujeolă, varicelă, etc.).

analgezice non-opioide sunt cele mai populare grup de medicamente din lume, utilizate în mod obișnuit pentru tratamentul durerii acute și cronice. In ultimii ani, ei au câștigat popularitate ca un mijloc de a facilita bolivariene postoperatorie utilizat în monoterapie pentru a opri ușoară până la moderată durere, și, mai important, ca o componentă a analgeziei multimodale (SchugandManopas 2007). efecte foarte bune în tratamentul durerii acute Metamizolum asociere cu AINS au fost atinse, inclusiv ketoprofen sau analgezice opioide. Eficiența Metamizolum pentru analgezia postoperatorie a fost confirmată în studii la om (Edwardsetal. 2001, Chaparroetal. 2012). Bigaletal. (2002), a constatat că metamizole administrată intravenos este eficace pentru tratamentul episodic tip cefalee tenzionnogo. Tayloretal. (1998) au demonstrat eficacitatea metamizolului ca analgezic, în lupta împotriva durerii viscerale. În plus, Metamizol găsește o utilizare în tratamentul durerii asociate cu neoplasme (Edwardsetal. 2001, Hinzetal. 2007).

Datorită efectului său puternic calmant și relaxant, metamizol este adesea introdus pentru tratamentul stărilor spastice, inclusiv colici, care afectează tractul digestiv, biliare și tractului urinar. Analgezic și proprietăți antispastice Metamizolum este medicamentul de alegere în tratamentul colicilor dureroase fac.

In ciuda faptului ca antipiretice, nu metamizole de droguri de alegere pentru tratamentul temperaturii ridicate, dar pot fi aplicate în caz de febră, rezistente la alte terapii (Hinzetal. 2007).

Utilizarea dipyrone în grupuri speciale de pacienți

Sarcina și alăptarea. Metamizol traversează placenta. Acesta a descris trei cazuri de insuficiență renală acută cu oligogidroamnionom la doze mari, supradozare și / sau metamizolului administrarea cronică în timpul sarcinii. insuficiență renală indusă de Metamizol în timpul sarcinii poate fi explicată prin inducerea ischemiei renale reversibile, secundar la suprimarea sintezei de prostaglandine și dezvoltarea nefrita tubulointerstițială acute. De asemenea, sa presupus legătură slabă între tumora Wilms la copiii femeilor care au luat metamizol în timpul sarcinii. Două studii bazate pe populație efectuate în Ungaria și Brazilia, au raportat nici o legătură Metamizolum cu anomalii congenitale, moartea fatului, nastere prematura sau greutate mica la nastere.

După administrarea orală, mama, Metamizol și a metaboliților săi în laptele matern în cantități suficient de mari. El a fost găsit în sânge și urină de copii care sunt alăptați la sân, și pot provoca efecte farmacologice ale acestora. În ciuda faptului că Metamizol nu este recomandat pentru utilizare în timpul alăptării, Shavesetal. Este raportat că el este unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente în sine, sunt utilizate de către mamele care alăptează în Brazilia (31,5% utilizare Metamizol, 17,9% - paracetamol).

Copii. Analgină trebuie utilizat numai atunci când alte metode de control al febrei severe sau care pun viața în pericol nu au avut succes, sau în cazul în care pacientul nu poate tolera alte antipiretice.

pacienții geriatrici. Studiile clinice Metamizol nu au inclus un număr suficient de persoane în vârstă de 65 de ani și peste pentru a determina dacă răspunsul lor la analginum răspuns oameni mai tineri diferă. Există rapoarte că experiența clinică nu a identificat diferențe între răspunsurile la vârstnici la Metamizol și pacienții mai tineri.

boli concomitente.Brunketal. metabolismul Metamizol studiat la pacienții cu tulburări tiroidiene. La 8 subiecți sănătoși schimbări s-au găsit metabolismul Metamizol în numirea liothyronine. Efectul hipotiroidism asupra metabolismului Metamizol a fost studiată la 6 pacienți și influența hipertiroidism - 2 pacienți. La pacienții cu hipotiroidism, concentrațiile plasmatice de metamizolului au fost crescute și excreție AA (4-aminoantipirin, Metamizol metabolit activ) în urină a fost tratamentul snizhena- al liothyronine hipotiroidism este parțial corectată. La pacienții cu hipertiroidism, concentrațiile plasmatice ale Metamizol au fost normale, și excreția în tratamentul urină AA snizilas- hipertiroidismului crescută excreția AA la normal. Aceste rezultate confirmă faptul că oamenii lipsa de hormon tiroidian reduce n-demetilirovaniemetamizola, și că excesul de hormon tiroidian endogen poate avea același efect.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În conformitate cu dozele recomandate, nu există date cu privire la deteriorarea vigilență. Nici un raport de influență nejustificată primirea dipyrone asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la doze mai mari sau în cazul utilizării concomitente de alcool ar trebui să se țină seama de faptul că capacitatea de conducere, mașini de operare, sau care desfășoară activități periculoase pot fi reduse.

Interacțiunea cu alte medicamente

Metabolismul IAA ia parte enzima citocromului P450 3A4. Metabolismul care implică rezultate izoenzima CYP3A4 în mai multe interacțiuni semnificative clinic cu alte medicamente. Administrarea concomitentă cu alte medicamente metabolizate de CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP3A4 pot conduce la vzaemodeystvy dezvoltare.

Tabelul 2. Interacțiuni Metamizol.

Zangeretal. a raportat că izoenzimei CYP2B6 la om este indusă de mai multe medicamente și substanțe chimice, inclusiv analgină. Pentru medicamentele care sunt substraturi pentru CYP2B6, includ: bupropion, ciclofosfamidă, ketamina, mperidin, propofol, selegilina. Metamizolum interacțiunea cu aceste fonduri este încă puțin înțeleasă.

Potențarea efectului analgezic

Metamizol îmbunătățește efectele analgezice și antipiretice ale AINS. O combinație de medicamente analgezice utilizate pe scara larga in tratamentul durerii, în scopul de a îmbunătăți sau menține antinocicepției și de a reduce efectele secundare. Mecanismele responsabile pentru activitatea analgezică sinergică a combinațiilor Metamizol și AINS, nu sunt încă pe deplin izucheny- Cu toate acestea, în conformitate cu informațiile publicate, implică parțial diferite sisteme. Efectele Metamizolum sunt accentuate de antidepresive triciclice, contraceptive orale, alloprinolom, vitaminele B, precum și alcool.

Interacțiunea cu opiacee

Administrarea combinată de doze mici de opioide cu metamizole poate provoca efecte analgezice aditive. Acesta a raportat creșterea analgezia în administrarea combinată a morfinei și metamizole. Sinergism între opiacee și metamizole se poate datora eliberării opioidelor endogene și diverse mecanisme de transmitere a durerii, care este legat de diferite mecanisme intracelulare de acțiune de opiacee și analgezice narcotice.

Contraindicații

Metamizol este contraindicat în:

• discrazii sanguine (modificările patologice în sânge);
• supresia măduvei osoase;
• Hipersensibilitate la Metamizol;
• Hipersensibilitate (mediată imunologic) la acid acetilsalicilic sau alte AINS (de exemplu, simptomele de rinită, urticarie, astm);
• porfirie hepatica acuta intermitenta;
• Violarea funcției mieloide sau boli ale sistemului hematopoietic;
• Copiii sub vârsta de 7 ani.

Trebuie luate măsuri de atunci când se utilizează dipyrone la:

• Boli de inima, inclusiv hipertensiunea, exacerbată de retenție lichidiană și edeme;
• Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază;
• Ulcer ale tractului gastro-intestinal, hemoragii sau perforații în istorie;
• infecții existente;
• disfuncție hepatică;
• porfirie;
• disfuncție renală;
• Sarcina și alăptarea.

Dozare și Administrarea

În interior, adulți - 1 tabel. De 2-3 ori pe zi, după mese. Doza unică maximă -. 1 g (Tabelul 2) zilnic - 3 g (Tabelul 6.). Cu prelungit (mai mult de o săptămână) utilizarea medicamentului necesar pentru a monitoriza modelele de sânge periferic și starea funcțională a ficatului.

Bebelusii administrat 5-10 mg / kg greutate corporală, de 3-4 ori pe zi, nu este mai mult de 3 zile (comprimat pre-tocat).

V / m sau / in (pentru durere severă) - 1-2 ml de soluție 50% de 2-3 ori pe zi, doza maximă - 2 g / zi.

Bebelusii se administrează 0,1-0,2 ml per 10 kg greutate corporală.

Nu se aplică (fără a consulta un medic) pentru mai mult de 3 zile, în numirea ca antipiretic, și mai mult de 5 zile - numirea ca un analgezic.

supradoză

simptome: cu utilizarea pe termen lung (mai mult de 7 zile), în doze mari - greață, vărsături, gastralgie, oligurie, hipotermie, scăderea tensiunii arteriale, tahicardie, amețeli, tinitus, somnolență, delir, alterarea stării de conștiență, agranulocitoză, sindrom hemoragic, renală acută și / sau insuficiență hepatică, convulsii, paralizia mușchilor respiratori.

tratament: induce voma, lavaj gastric, laxative saline prelevate, cărbune activ. În condițiile unei instituții medicale - efectuarea de diureza, hemodializa forțată, cu dezvoltarea de convulsii - în / diazepamul și barbiturice.

Condiții de depozitare analginum

În spotul întunecat.

A nu se lăsa la îndemâna copiilor

Perioada de valabilitate

Forma injectabila de eliberare - 3 ani.

Formularea de tabletă problemei - 5 ani.

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.

cerere Stare Metamizol la nivel mondial

Metamizol este una dintre cele mai controversate medicamente din lume. Cu toate că efectul său analgezic nu a fost niciodată pusă la îndoială, obiectul litigiului este siguranța Metamizol, cea mai mare parte - riscul agranulocitozei în timpul tratamentului de droguri. Este din cauza acestei complicații de utilizare Metamizol este interzisă sau restricționată în multe țări dezvoltate economic: Regatul Unit a refuzat deja în 1965, Suedia - în 1974, Norvegia - în 1976, Statele Unite ale Americii - în 1977, Danemarca - în 1979 g.Pozzhe aceste țări au aderat Australia, Italia, Arabia Saudită, Emiratele Arabe Unite, Israel, Iran, Danemarca și așa mai departe. numărul de țări au interzis metamizol sau să restricționeze utilizarea sa este în creștere. Astfel, în unele țări, metamizolul și toate produsele care conțin pur și simplu retrase din circulație, iar în cealaltă - interzis pentru utilizare la copii și adolescenți, iar în altele - sunt permise numai în anumite situații, în funcție de rețetă.

Pentru a determina riscul de agranulocitoză și decizia obiectivă privind caracterul adecvat al Metamizol în 1980-1986 gg. Acesta a fost realizat un studiu internațional de agranulocitoză și anemie aplastică (TheInternationalAgranulocytosisandAplasticAnemiaStudy, IAAAS), cunoscut sub numele de „Studiul Boston.“ In acest studiu, riscul de agranulocitoză a fost evaluat la fel de mici - 1 la 1,1 milioane de pacienți tratați cu medicamentul de o săptămână.

Este o experiență interesantă în Suedia. Metamizol folosit în această țară din 1934, iar în 1974 a fost interzis din cauza frecvenței ridicate de agranulocitoză (1 caz la 3000 pacienți tratați cu medicamentul). După finalizare în 1995 IAAAS Metamizol în Suedia a fost din nou înregistrat, dar cu indicații mai restrânse. De asemenea, a început propria investigație, care a fost înregistrat efecte secundare ale Metamizol. În 1999, Metamizol a fost din nou interzis in Suedia, deoarece oamenii de știință suedezi au descoperit ca riscul agranulocitozei nu este mai mică de 1 1439 prescrise de droguri.

Astfel, metamizol interzise complet în mai multe țări, disponibile de prescripție medicală în alte (uneori cu avertismente puternice, uneori - nu), și sunt disponibile pentru utilizare în a treia. De exemplu, nu este disponibil în Statele Unite, dar este recomandat pentru tratamentul durerii postoperatorii în Germania.

Figura 3. Statutul juridic al statului privind erupții cutanate scutec Metamizolum 2014. Gri: nu există date, probabil, în domeniul public - în cazul în care țara nu este dezvoltat, în caz contrar - probabil interzis. Lumina albastra - disponibil cu restricții. Albastru Culoare - prescripție cu restricții severe. Orange - prescripție cu restricții largi. Roșu - complet interzis.

analogi

Există multe medicamente care includ metamizole de sodiu în monoterapie sau în asociere cu alte vedestvami activ (de exemplu, pitofenone, fenpiveriniya bromură, chinina, cafeina, bendazol, naproxen, fenobarbital, acetaminofen, codeină și altele). Cel mai renumit dintre ele sunt:

• analgină;
• Novalgin;
• spazmalgon;
• baralgin;
• tempalgin;
• Pentalgin;
• andipal;
• Spazgan.

Numai în Rusia, 144 de droguri este înregistrată, care includ metamizole de sodiu. 67 dintre ele sunt numite „analgină“